MRI voor hersentumoren verbeteren met gewogen APT-beeldvorming

Amide Proton Transfer (APT)-gewogen beeldvorming is een opkomende MRI-methode die beeldcontrast genereert dat verschilt van klassieke MRI. APT-gewogen beeldvorming is een CEST-MRI-methode (chemical exchange saturation transfer) waarvan het signaal wordt bepaald door de concentratie van endogene eiwitten en peptiden die doorgaans voorkomen in hooggraads hersentumoren. Daarom is bij APT-gewogen beeldvorming geen contrastmiddel nodig.

Artsen van het Phoenix Children's Hospital (PCH) zijn bezig met het bestuderen van de waarde van APT in de klinische praktijk om te onderzoeken in hoeverre APT-gewogen beeldvorming kan worden toegepast bij de diagnostiek en posttherapeutische beeldvorming van kinderen met hersentumoren. Hun resultaten suggereren dat APT-gewogen beeldvorming het potentieel heeft om de diagnostische zekerheid te vergroten bij het bepalen van zowel de graad van de tumor als de omvang van de resterende tumor na de operatie. Veel behandeltrajecten zijn afhankelijk van een nauwkeurige bepaling van de agressiviteit of "graad" van tumoren, zodat de optimale behandelingsoptie kan worden gekozen om patiënten de best mogelijke zorg te bieden.

MRI wordt veel gebruikt voor het visualiseren van primaire hersentumoren en secundaire laesies bij oncologiepatiënten. Het uitzonderlijke zachte weefselcontrast en de functionele beeldvorming verschaffen radiologen inzicht in de locatie, grootte, morfologie, samenstelling en fysiologie van laesies ter ondersteuning van diagnose en stadiëring. Toch zijn er gevallen waarin radiologen behoefte hebben aan extra diagnostische mogelijkheden, bijvoorbeeld om hooggraads en laaggraads tumoren met meer vertrouwen te kunnen onderscheiden en uiteindelijk om de vele follow-up-MRI-onderzoeken zonder toediening van contrastmiddel bij kinderen na hersentumorresectie uit te voeren.

Alleen al in de Verenigde Staten wordt geschat dat er jaarlijks ongeveer 90.000 nieuwe gevallen van primaire hersentumoren worden vastgesteld, waaronder meer dan 26.000 primaire kwaadaardige hersen- en andere CNS-tumoren voor 2023.^1,2

Gezien die incidentie, en het feit dat een correcte diagnose en passende behandelpaden van invloed zijn op de uitkomst, staan oncologen en radiologen open voor innovatieve hulpmiddelen ter ondersteuning van hun huidige werkwijzen en strategieën. Een van deze mogelijkheden is het toevoegen van APT-gewogen beeldvorming aan het MRI-onderzoek. APT-contrast hangt samen met de aanwezigheid van eiwitten en peptiden die mogelijk verband houden met celproliferatie. Aangezien celproliferatie een kenmerk is van tumoren, kunnen APT-kleurkaarten nuttig zijn bij het identificeren en kwantificeren van tumorweefsel^3,4.

Bij APT-gewogen beeldvorming en andere CEST-methoden wordt het MRI-signaal gegenereerd door een mechanisme dat verschilt van dat van conventionele MRI. Deze CEST-technieken zijn gebaseerd op de chemische uitwisseling van waterstof-atomen. Het signaal van amideprotonen van peptidebindingen in eiwitten is te laag om te meten met een conventionele MRI. De uitwisseling van waterstof (protonen) tussen amidegroepen in eiwitten en het omringende water biedt een andere manier om deze amideprotonen te meten.

Bij APT wordt een smalle RF-voorpuls (verzadigingspuls) op de frequentie van de amide-waterstof gegeven om het MRI-signaal te dempen. Omdat de amidegroep en water voortdurend waterstofatomen uitwisselen, ontstaat er een ophoping van verzadigde protonen in water, waardoor het gemeten watersignaal lager wordt. De verandering van het MRI-signaal van water biedt een indirecte manier om de aanwezigheid van amiden te meten. APT-afbeeldingen worden meestal weergegeven als kleurkaarten, gemaakt door een asymmetrieberekening te gebruiken zodat de aanwezigheid van APT wordt weergegeven als een positief gekleurd signaal.

Studies hebben aangetoond dat het APT-signaal samenhangt met de concentratie van een eiwit dat gerelateerd is aan celproliferatie. De concentratie van dit eiwit, en daarmee de sterkte van het APT-signaal, is afhankelijk van de graad van kwaadaardige tumoren^5-7. APT-contrast kan tumoren zichtbaar maken die anders niet gedetecteerd zouden worden.

De keuze van behandelpaden hangt vaak sterk af van de tumorgraad. Veelvoorkomende behandelopties voor hooggraads tumoren zijn chirurgische tumorresectie, gevolgd door aanvullende therapie, zoals bestraling en/of chemotherapie. Snelle en doortastende actie is in deze gevallen wenselijk, aangezien de mediane overlevingsduur voor bijvoorbeeld glioblastoom tussen de 12,6 en 14,6 maanden ligt, hoewel langere overlevingsduur is gerapporteerd^8,9.

Gezien de lagere tumorgroei van laaggraads tumoren, bestaan er voor deze gevallen een reeks mogelijke behandelopties. De keuze van de meest geschikte behandeling is gebaseerd op de balans tussen therapeutische voordelen en bijwerkingen. Soms kan surveillancebeeldvorming een rol spelen terwijl de keuzes voor de definitieve therapie worden overwogen¹⁰.

MRI wordt vaak gebruikt door radiologen en artsen om de graad van hersentumoren in te schatten, maar er is soms nog onzekerheid^9,11. Het onderscheid maken tussen laaggraads en hooggraads tumoren is niet eenvoudig, zelfs niet voor de zeer ervaren radioloog. Gadoliniumversterking is niet altijd specifiek voor de tumorgraad, aangezien sommige hooggraads tumoren geen gadoliniumversterking vertonen en bepaalde laaggraads tumoren soms versterken (bijv. DNET). Gadoliniumversterking treedt ook op in elk gebied waar de bloed-hersenbarrière is verstoord, zoals bij behandelingsgerelateerde letsel¹².

Hoewel histopathologie na biopsie de gouden norm is voor het bepalen van de graad van gliomen, wordt MRI vaak gebruikt bij de monitoring van gliomapatiënten, en kan APT een waardevolle aanvulling zijn op het MRI-onderzoek bij deze patiënten.

Tumorgraad en APT-signaal blijken vaak positief met elkaar samen te hangen Hooggraads tumoren vertonen doorgaans een hoog APT-contrast^12-15. APT-beelden tonen de tumor duidelijker dan post-contrastbeelden, wat de interpretatie vergemakkelijkt. Wetenschappelijke onderzoeken die tumorgraden vergelijken met het APT-signaal bij volwassen gliomen, suggereren dat APT kan bijdragen aan het onderscheiden van hooggraads en laaggraads tumoren, zelfs wanneer klassieke MRI geen uitsluitsel geeft^5,13,14.

Dr. Jeffrey Miller, pediatrisch radioloog bij PCH, merkte ook het verband op tussen APT-contrast en tumorgraden in de onderzoeken die in zijn ziekenhuis werden uitgevoerd. “In verschillende gevallen hebben we een hoog APT-signaal gezien bij hooggraads tumoren en een matig verhoogd APT-signaal bij intermediaire en laaggraads tumoren die het kenmerk hebben van een hoge signaalverandering op T2 en FLAIR, en geen contrastopname.”

Hij wijst op de mogelijke klinische implicaties van deze observatie. "Wanneer we geconfronteerd worden met patiënten waarbij de diagnose enigszins ambigu is, moeten we vaak keuzes maken en waardeoordelen vellen, wat kan betekenen dat we alleen de tumor of laesie opvolgen, met het risico dat het kan veranderen als we het mis hadden en er tijd verloren kan gaan. Of we moeten overgaan tot invasieve procedures waarbij we een biopsie moeten uitvoeren."

"Het zou zeer impactvol en waardevol zijn om een sequentie als APT-gewogen beeldvorming te hebben, die ons kan ondersteunen bij het met meer vertrouwen nemen van deze beslissingen. Dat zou van grote waarde zijn voor de individuele patiënten en een deel van de ambiguïteit in ons handelen wegnemen."

Om dat ambitieuze doel te bereiken, zullen we echter meer onderzoek moeten doen, de sequentie in een grotere populatie moeten toepassen en meer inzicht krijgen in situaties en omstandigheden waarin APT zijn maximale waarde heeft.

Een MRI kan worden uitgevoerd na tumorresectie om resttumoren of opnieuw gegroeide tumoren op te sporen. Ook hier kan het verschillende contrastmechanisme van APT helpen bij de diagnose. Dr. Miller herinnert zich een bepaald geval.

"Na een zeer geslaagde resectie zagen we kleine veranderingen op de postcontrast T1-gewogen en T2-gewogen beelden die eruitzagen als een geringe hoeveelheid postoperatief vocht. Opvallend genoeg zagen we echter een focaal APT-signaal, precies in het centrum van die afwijking. Zoals gebruikelijk bij twijfel, hebben we het verder onderzocht en helaas tumorhergroei in dat gebied vastgesteld," zegt dr. Miller. "Dergelijke gevallen motiveren mij, en anderen die om deze patiëntengroep geven, om te onderzoeken hoe deze APT-methode op grotere schaal toegepast kan worden binnen deze patiëntengroep en ons kan helpen bij het leveren van waardevolle diagnostische informatie."

De artsen van het ziekenhuis zagen ook een geval waarbij APT een negatieve voorspellende waarde had. Na de resectie van een hooggraads tumor zagen ze een vergelijkbare kleine verandering in de beelden van deze patiënt. In dit geval was het APT-signaal echter vrij zwak. Bij een recente herscanning van deze patiënt werd geen recidief waargenomen.

Radioloog John Curran, MD, is de hoofdonderzoeker voor het onderzoek naar APT-gewogen MRI in het Phoenix Children's Hospital. "Op dit moment is APT toegevoegd in ongeveer 70 MRI-onderzoeken bij kinderen met hersentumoren en we hebben enkele bemoedigende vroege resultaten gezien", zegt John Curran, MD, radioloog in het Phoenix Children's Hospital (PCH). "We zullen grotere onderzoeken met meer patiënten nodig hebben om de correlatie nauwkeurig vast te stellen." Het hoeft echter geen 100% correlatie te zijn om nuttig te zijn bij hersentumor-opvolgscans, omdat we ook naar de FLAIR- en andere beelden kijken. Het doel is om iets op te sporen voordat het te groot wordt, als er een nieuwe operatie of therapie nodig is, en als we iets verdachts zien in tegenstelling tot een definitief recidief, is het vaak geen kwestie van direct handelen, maar van opvolging."

De bij het onderzoek betrokken artsen van PCH spreken over voorzichtig optimisme dat APT-gewogen beeldvorming in de toekomst het gebruik van contrastmiddelen bij kinderen aanzienlijk kan verminderen. "Als we APT kunnen inzetten als een geschikt alternatief, vooral bij onze opvolging van hersentumoren, zou dat van grote waarde zijn”, zegt dr. Curran. Het gebruik van contrastmiddelen wordt strikt gecontroleerd in onze algemene neuroradiologische beeldvorming, en contrastmiddelen worden alleen toegediend wanneer het echt nodig is. Ons onderzoek richt zich erop te bepalen of we in de toekomst APT kunnen gebruiken om het gebruik van contrastmiddelen te verminderen.

Dr. Curran heeft APT-gewogen beeldvorming vergeleken met postcontrast MRI bij kinderen met een voorgeschiedenis van hersentumoren. "In veel gevallen hebben we gezien dat APT-beeldvorming positief is wanneer post-contrast T1-gewogen beeldvorming positief is. Dus proberen we te beoordelen of die relatie voldoende betrouwbaar is om APT mogelijk te gebruiken in plaats van een kind in bepaalde gevallen een contrastmiddel toe te dienen." Bij het onderzoek werd de APT-onderzoekssoftware gebruikt die door Philips is ontwikkeld in een onderzoekssamenwerking.

MRI van hersentumoren omvat meestal post-contrastbeelden. Bij onze jonge patiëntpopulatie maken we ons dus zorgen over de noodzaak om een gadolinium-gebaseerd contrastmiddel toe te dienen tijdens follow-upscans bij kinderen die een hersentumorresectie hebben ondergaan. Een onderzoek gepubliceerd door mijn collega dr. Miller, toonde aan dat als een tumor bij een jong kind wordt verwijderd, er tegen de tijd dat dit kind een jongvolwassene is, een aanzienlijke hoeveelheid gadolinium in de hersenen is terechtgekomen¹⁶. Voor APT is geen contrastmiddel nodig. "Dus als we APT kunnen inzetten als een plausibel alternatief, vooral bij de follow-up van patiënten met een hersentumor, zou dat van grote waarde zijn."

Deze patiënt onderging zeven jaar geleden een Ewing-sarcoomresectie, maar nu werd er een grote metastatische laesie in de hersenen aangetroffen. Deze laesie vertoont duidelijk een verhoogd APT-signaal.

Direct na de resectie werd opnieuw een MRI uitgevoerd. T2-gewogen en post-contrast T1-gewogen beelden zijn niet overtuigend bij het onderscheiden van residueel tumorweefsel van postoperatieve weefselveranderingen. Op de APT-afbeelding is nog een verhoogde signaalintensiteit zichtbaar, wat zou kunnen duiden op restant tumorweefsel.

Bij latere opvolgscans lijken de post-contrast T1-gewogen beelden te wijzen op recidiverende tumorgroei. Het zou interessant zijn om de voorspellende waarde van APT bij een grote groep patiënten te onderzoeken.

Volgens dr. Curran ligt de belangrijkste onderzoeksfocus van APT bij PCH tot nu toe op het onderzoeken van de mogelijkheden om hersentumoren te visualiseren en het potentieel om het gebruik van contrastmiddel te reduceren. "We hopen dat APT in de toekomst kan helpen bij een verdere karakterisering van tumoren met MRI, maar er zal meer onderzoek moeten worden gedaan voordat we volledig weten wat mogelijk en effectief is. Door te kijken naar specifieke eigenschappen van tumoren die APT-positief zijn, hopen we dat het APT-signaal nauwer kan samenhangen met histologie of tumormarkers."

"We kijken ernaar uit om in de toekomst een test te hebben die ons helpt bij het bepalen van de richting van de therapie, zoals het kiezen van chemotherapiemiddelen, al dan niet bestraling, en dergelijke. Misschien heeft APT in de toekomst het potentieel om ons daar op een bepaalde manier te ondersteunen," zegt dr. Curran. "De mogelijkheden lijken zeer breed."

Dr. Miller vat samen: "We hebben zeer waardevolle ervaring opgedaan met het gebruik van een APT-methode in een klinische setting. We hebben veel geleerd in de praktijk en zien veel mogelijkheden voor de toekomst."