Technologische achtergrondinformatie: ultrasoon gemedieerde MRI-geleide geneesmiddelafgifte door temperatuurgevoelige liposomen

februari 7, 2011

Kankerbehandeling met chemotherapie
Er zijn diverse opties beschikbaar voor de behandeling van kanker, uiteenlopend van invasieve chirurgie tot bijvoorbeeld non-invasieve radiotherapie, thermische ablatie en chemotherapie. In alle gevallen is de behandeling gericht op verwijdering van al het tumorweefsel in het lichaam, waarbij het gezonde weefsel zo veel mogelijk wordt ontzien. De keuze voor een specifieke behandeling of combinatietherapie is afhankelijk van de aard en het stadium van de kanker.

 

Bij ongeveer 50% van alle kankerpatiënten maakt chemotherapie deel uit van de behandeling. Na toediening circuleren de chemotherapeutische geneesmiddelen vrijelijk door het lichaam en worden de snel delende cellen aangevallen. Tumorcellen worden zo effectief bestreden. De geneesmiddelen vallen echter ook gezonde snel delende cellen aan, bijvoorbeeld in het beenmerg, het spijsverteringsstelsel en de haarzakjes. Chemotherapie veroorzaakt dan ook bijwerkingen als bloedarmoede (afname van het aantal rode bloedcellen), neutropenie (afname van het aantal witte boedcellen), bloedingen en een verhoogd risico op opportunistische infecties. Om deze bijwerkingen beheersbaar te houden wordt de verdraagbare dosis chemotherapeutische geneesmiddelen vaak beperkt tot een niveau dat aanzienlijk lager ligt dan het niveau dat nodig is voor een optimale aanpak van het tumorweefsel. Bij bepaalde typen kanker kan meer lokaal toegediende chemotherapie een verhoging van de toedienbare dosis mogelijk maken, waardoor de behandeling effectiever wordt.

 

Chemotherapie wordt vaak bemoeilijkt door het feit dat tumoren qua doorbloeding geen homogene structuren vormen: sommige delen van een tumor kunnen sterk doorbloed zijn, terwijl de doorbloeding bij andere delen juist beperkt is. Zo ligt het binnenste deel van een tumor het verst verwijderd van de lokale vaatstructuur en is dat deel dan ook vaak slecht doorbloed, waardoor een zogeheten ‘necrotische kern’ ontstaat. Gevolg is dat de chemotherapeutische geneesmiddelen niet gelijkmatig worden opgenomen en de slecht doorbloede delen suboptimale doses ontvangen. Dit zou een van de verklaringen zijn waarom tumoren zich soms opnieuw ontwikkelen na een behandeling die aanvankelijk geslaagd leek.

 

Methoden om de lokale opname van chemotherapeutische geneesmiddelen te verhogen zouden dan ook de effectiviteit van de behandeling kunnen verbeteren en daarnaast de bijwerkingen kunnen beperken. Bovendien kan een methode voor snelle beeldvorming en meting van de lokale geneesmiddelafgifte behandelaars helpen vast te stellen of aanvullende behandelingen noodzakelijk zijn om grondige verwijdering van het tumorweefsel te garanderen.

 

Ultrasoongemedieerde lokale toediening van geneesmiddelen 
Gerichte ultrasone technieken zijn voorgesteld als methode om de relatieve opname van chemotherapeutische geneesmiddelen in tumoren ten opzichte van gezond weefsel te verbeteren. Bij ultrasone concentratie op één punt kan lokaal een drukpuls of lokale verhitting optreden, afhankelijk van de precieze eigenschappen van de geluidsgolven. Ultrasoongemedieerde toediening van geneesmiddelen kan effectief gebruikmaken van deze druk- of temperatuursveranderingen.

 

Drukgemedieerde lokale toediening van geneesmiddelen
Eén drukgemedieerde techniek voor lokale toediening van geneesmiddelen werkt op basis van ‘microbolletjes’ (microscopisch kleine holle bolletjes) die via het bloed worden getransporteerd. Deze microbolletjes kunnen met ultrasone beeldvormende technieken worden gevolgd, wat beeldgeleiding mogelijk maakt. Wanneer de microbolletjes in het doelgebied aankomen, zorgt een ultrasone puls van voldoende energie en met de juiste frequentie ervoor dat ze openbarsten, ongeveer zoals operagezang een wijnglas kan doen uiteenspatten.

 

De opengebarsten microbolletjes maken het weefsel en de aangrenzende celwanden in het doelgebied poreuzer (een proces dat ‘sonoporatie’ wordt genoemd). Dit bevordert de absorptie en dus ook de opname van gelijktijdig geïnjecteerde geneesmiddelen. Sonoporatie is vooral van belang voor de toediening van therapeutische moleculen die normaal niet goed door cellen worden opgenomen. De bekendste voorbeelden van dergelijke moleculen zijn siRNA en pDNA.

 

Temperatuurgemedieerde lokale geneesmiddelafgifte op geleide van MRI
Centraal in deze achtergrondinformatie staat een methode voor lokale geneesmiddeltoediening die door medewerkers van Philips en TU/e is onderzocht en die bestaat uit een combinatie van MRI, echografie en minuscule deeltjes die geneesmiddel bevatten. De techniek werkt op basis van chemotherapeutische geneesmiddelen die zijn ingebed in kleine deeltjes met een lipidenwand, zogeheten ‘liposomen’. De liposomen zijn stabiel bij een normale lichaamstemperatuur (37 °C) en voorkomen dat de geneesmiddelen zich door het bloed verspreiden. De toxiciteit blijft bij deze techniek dan ook tot een minimum beperkt. Bij een temperatuur van ongeveer 42 °C gaan de liposomen echter lekken en geven ze hun geneesmiddelen af. De geneesmiddelafgifte uit de liposomen wordt gestimuleerd door lokale verhitting van het doelgebied tot 42 °C met een HIFU (High Intensity Focused Ultrasound)-straal.

 

Met behulp van MRI (Magnetic Resonance Imaging)-beeldvorming wordt de tumor preoperatief in kaart gebracht, de procedure voorbereid en de geleiding van de ultrasone verhitting gepland. Door realtime-MRI-temperatuurmeting van het weefsel in het doelgebied kan het ultrasone verhittingsproces op de voet worden gevolgd. Deze techniek maakt het mogelijk het tumorweefsel met een nauwkeurigheid van +/- 0,8 °C homogeen te verhitten tot een temperatuur van 42 °C.

 

Om de hoeveelheid afgegeven en opgenomen geneesmiddelen in de tumor te kunnen meten, bevatten de liposomen tevens een klinisch MRI-contrastmiddel, dat bij verhitting eveneens vrijkomt. De afgifte van het contrastmiddel wordt gevolgd met de MRI, wat metingen en visualisatie van de geneesmiddelopname door de tumor en het omringende weefsel mogelijk maakt.

 

Het preklinische werk van Philips en TU/e werd uitgevoerd met temperatuurgevoelige liposomen die waren gevuld met het chemotherapeutische middel doxorubicine plus een MRI-contrastmiddel op basis van gadolinium. De experimenten werden uitgevoerd met een 3 tesla MR-HIFU-scanner (Sonalleve) die was gemodificeerd voor het preklinische onderzoek. Het preklinische onderzoek toonde ‘Proof of concept’ aan voor de techniek van lokale geneesmiddelafgifte en de resulterende opname, meting en visualisatie. Rechtstreekse metingen lieten zien dat de geneesmiddelopname door de tumor afhankelijk van de aard van de tumor met een factor 2 tot 5 was toegenomen (en zelfs nog meer, zo bleek uit later, nog niet gepubliceerd onderzoek). Vroege visualisatieresultaten duidden erop dat de techniek in staat is slecht doorbloede gebieden binnen de tumor op te sporen. Dit kan aanwijzingen verschaffen over de effectiviteit van de behandeling, zodat al in een vroeg stadium kan worden vastgesteld of een alternatieve behandeling noodzakelijk is.

 

Uit dit proof-of-conceptonderzoek komt naar voren dat ultrasoongemedieerde MRI-geleide lokale geneesmiddelafgifte door temperatuurgevoelige liposomen een veelbelovende techniek is. Dankzij deze techniek kunnen hogere concentraties van geneesmiddel aan tumoren worden toegediend, wat leidt tot een grotere therapeutische werkzaamheid en minder bijwerkingen. Bovendien verschaft deze techniek snel informatie over de te verwachten effectiviteit van de behandeling, op basis waarvan de vervolgbehandeling kan worden gepland. Voortbouwend op de huidige proof-of-conceptresultaten vindt momenteel verder preklinisch onderzoek plaats gericht op het vaststellen van de therapeutische waarde van de techniek. Dit is de volgende noodzakelijke stap in het proces van het preklinisch en latere klinisch onderzoek, wat uiteindelijk moet uitmonden in de ontwikkeling van patiëntgerichte toepassingen.